这是中国药企第一次率先引领某一创新疗法的成药性。
《柳叶刀》权威见证，科济药业全球首个在实体瘤中开展的CAR-T细胞治疗随机对照试验（CT041-ST-01试验）取得成功，确证舒瑞基奥仑赛（Claudin18.2 CAR-T）相较当前标准治疗在延长PFS方面具有显著优势，疾病进展或死亡风险显著降低63%，成功达成主要终点，OS亦显示出明确临床获益，输注患者死亡风险降低40%。
基于这一研究结果的支持，今日，科济药业宣布舒瑞基奥仑赛的上市申请（NDA）已获NMPA受理，成为全球首个申报上市的实体瘤CAR-T产品，将载入创新药史册。
科济药业对Claudin18.2 CAR-T的临床研发始于2017年，公司一直很低调，也一直被市场低估，直到中国生物科技资产出现重估浪潮，才一朝成名天下知。
科济药业在全球首家破解实体瘤CAR-T成药难题，这也是中国创新药一路快跑，从跟随、并行升级到引领的标志之一。更多更大的突破接踵而至，科济药业将把实体瘤CAR-T推进至前线治疗，探索潜在治愈的可能；首款通用型CAR-T产品也有望在5年内上市。
01 巨人般的成就CT041-ST-01 II期试验是全球首个针对实体瘤的CAR-T疗法随机对照临床试验，旨在评估Claudin18.2 CAR-T舒瑞基奥仑赛注射液相较研究者选择治疗（TPC），在既往治疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部癌（G/GEJC）患者中的疗效与安全性。
在全球范围内，CT041-ST-01试验是首次在实体瘤中将CAR-T细胞疗法与当前标准治疗进行头对头比较的确证性临床试验，其成功是中国创新药研发领先全球的关键一步，一举完成同步登顶三大顶尖学术舞台的壮举。CT041-ST-01试验结果成为今年ASCO大会胃食管癌的口头报告专场中唯一的一项中国研究，更引人瞩目的是，研究全文正式发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》，并且在同日被选为Nature官网头条。
舒瑞基奥仑赛治疗胃癌随机对照研究登上《柳叶刀》和Nature官网头条
舒瑞基奥仑赛享有市场独占期，将进一步推动CAR-T从小众药到大规模量产的进程。
2024年全球CAR-T细胞疗法销售总额约45亿美元，在血液瘤领域初步放量。然而实体瘤更是CAR-T的主战场，据WHO数据，2021年全球新发癌症1975.8万例，其中血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%，剩下的90%皆为新发实体瘤患者。
国内胃癌新发30-50万人/年，现存患者超200万，市场规模为血液瘤10倍以上。与海外相比，我国胃癌患者突出特点是晚期胃癌占比较高，约30%～40%属无法根治的晚期胃癌，即临床Ⅳ期，这部分患者疗效极差。
在当前晚期胃癌治疗格局下，越来越多的患者在一线与二线治疗中已暴露过抗PD-1/PD-L1及抗血管生成治疗，在二线失败后陷入无药可医的困境。
针对Claudin18.2阳性G/GEJC的抗体类或ADC药物大部分仍处于试验阶段，且此类治疗依旧包含化疗成分或需要联合化疗，患者需反复住院用药，可能发生药物叠加毒性及长期周期性用药的累积毒性。相比之下，患者接受舒瑞基奥仑赛治疗，理论上仅需1-3次住院，常见不良事件主要集中在CAR-T输注后早期，将极大缓解治疗负担，为患者回归日常生活创造希望。
在患者“无药可用”的临床背景下，舒瑞基奥仑赛以突破性的长期生存获益、以更宽泛的阳性标准覆盖更大比例的患者人群，将有力填补晚期胃癌二线失败后有效治疗的空缺，有望成为晚期胃癌的新型标准治疗。
国际顶刊集体背书+医生群体高度认可，是舒瑞基奥仑赛商业化成功的底气。
02 实际疗效被低估全员学习统计学，这是每逢重点临床数据发布时出现的盛况，说明人人都不愿错过创新药崛起的历史机遇，然而，科学事实与大众直观认知却可能存在落差，今天我们来补上一课。
实体瘤患者在末线时身体状况差、疾病负荷重，即使是CAR-T，疗效也受限，PFS提升数月或实现翻倍，其实已起到“挽狂澜于既倒，扶大厦之将倾”的作用，相对标准治疗属于关键性突破。
强者从不抱怨环境，舒瑞基奥仑赛实际疗效被低估，在临床试验设计中处于不利条件，即使如此，其生存获益仍远超标准治疗。
基线设计有何影响？
临床研究中的“基线”是指研究对象在接受任何干预措施之前的状态数据，作为后续评估的基准点。CT041-ST-01 II期试验为随机对照试验（RCT），与既往单臂试验的核心区别在于基线选择：单臂试验以输注前肿瘤负荷为基线，而RCT以入组时肿瘤负荷为基线。
基线如何影响疗效评估？假设患者入组时肿瘤负荷为20，等待CAR-T制备期间（3周左右）进展至40，输注后首次疗效评估时降至30，肿瘤缩小25%，但是RCT以20（入组时肿瘤负荷）为基线，被判定为疾病进展，导致实际疗效被低估，单臂试验以40（输注前肿瘤负荷）为基线，被判定为肿瘤缓解，可直观体现出疗效。RCT的基线设计对ORR、PFS和OS形成较大拖累。
这又引申出一个问题，为什么不把首次疗效评估时间设得更长，让患者获得更大缓解？对照组（标准治疗）中位PFS仅1-2个月，试验组也对等设定为6-8周首次评估，若延长评估时间会导致对照组数据失真。
总之，Claudin18.2 CAR-T的RCT试验与单臂试验，以及ADC类药物因基线设计或治疗线数不同，数据不可直接对比。
RCT试验中观察到的“低估效应”受试者，首次疗效评估时肿瘤较基线增大，后续随访提示肿瘤持续缩小；约50%的患者接受二次或三次输注后能进一步观察到病灶缩小或变化趋势改善，首次疗效评估为PD（疾病进展）的患者也将失去再次输注的机会，进一步影响患者的PFS和OS。此外，患者对RCT试验中可能随机入组至对照组因而无法接受CAR-T治疗存在明显顾虑，入组意愿推迟，实际进入试验时疾病状态及耐受性相对更差。
基线特征有何影响？
CT041-ST-01试验纳入的是临床实践中最难治、最具挑战的患者人群。既往晚期胃癌临床试验中，印戒细胞癌比例约15%-30%、Lauren分型的弥漫/混合型约20%-50%、腹膜转移比例约19%-26%；本试验人群显示出更差的基线特征，具体表现为：印戒细胞癌比例高（约40-50%），Lauren弥漫型/混合型占比突出（约70%），转移器官数量多，尤其是腹膜转移比例极高（约60-70%），均为显著影响患者生存的预后不良因素。
在这一疾病特征背景下，舒瑞基奥仑赛不仅较对照组显示出兼备统计学和临床意义的疗效提升，与对照组药物既往用于未经Claudin18.2选择的全人群历史数据亦具备明显优势。
“滤镜”有何影响？
目前CAR-T在血液瘤末线都是采用单臂研究。FDA CBER新任主任Vinay Prasad质疑CAR-T血液瘤疗法的临床试验设计，指出单臂试验中排除制备失败或病情恶化的患者，导致应答率虚高，若纳入所有患者，结果可能显著不同。
这就像一场考试，一部分考生没交卷，最后却只统计交卷者的成绩，这样得出的结果肯定会有偏差。临床分析中排除未接受CAR-T输注的患者，就像是给成绩加了“滤镜”，会夸大疗效结果。
CT041-ST-01试验是随机对照，老老实实没有任何滤镜，临床分析计算所有人群，由于试验组有16例患者因疾病快速进展没有接受输注，影响到整体疗效。在真实世界中，有可能提前单采和制备CAR-T，可以减少这部分患者的比例。
交叉治疗有何影响？
CT041-ST-01试验允许对照组患者在疾病进展后交叉接受CAR-T治疗，体现出以患者获益为出发点的人文关怀理念，但对照组接受CAR-T治疗势必会延长OS，从而拖累试验组的获益显著性。
在试验组16例患者未接受输注、对照组20例患者后续接受CAR-T治疗的挑战下，在ITT（意向性治疗）人群和mITT（实际用药）人群中，试验组死亡风险仍分别降低31%和40%。通过RPSFT模型校正交叉治疗效应后，试验组显示出更为明显的生存获益，较对照组的中位OS延长2倍左右，在ITT人群和mITT人群中，死亡风险分别降低53%和63%。
将所有实际接受CAR-T治疗的108例患者（包括试验组的88例和对照组交叉治疗的20例）进行合并分析，中位OS达9.17个月，而对照组未进行CAR-T输注患者的中位OS仅3.98个月，从另一角度显示出舒瑞基奥仑赛在真实临床使用中可带来明确的生存获益。
03 挑战早线治愈实体瘤最后还有一个彩蛋。
CT041-ST-01试验主要研究者北京大学肿瘤医院沈琳教授与齐长松教授，在ASCO口头报告中展示了额外随访5个月的更新数据，在ITT人群及mITT人群中试验组的mOS进一步延长，较对照组分别延长了2.7个月及4.0个月，展现出舒瑞基奥仑赛对患者OS获益的持久性与长期生存的巨大价值。
舒瑞基奥仑赛蕴藏着超越其他药物类型的潜力，有望在早期或早线治疗中治愈实体瘤。
尽早且有效的治疗手段是肿瘤患者延长生存、获益最大化的重要环节。当前，舒瑞基奥仑赛治疗晚期胃癌末线患者（三线及以上，约25%为四线，病情严重），仍显示显著生存获益，疗效远超现有标准治疗，若能将CAR-T疗法在疾病早期或治疗阶段早期，在患者免疫功能与器官功能状态更好的场景下应用，可能会获得更大程度、更持久的获益。
据此前发表的数据，在5例舒瑞基奥仑赛一线序贯治疗的胃/食管胃结合部腺癌患者中，只有1例接受标准一线治疗的患者获得了客观缓解，3例对标准一线治疗无响应，1例无法耐受标准一线治疗。而在序贯给予舒瑞基奥仑赛后，所有4例有靶病灶的患者肿瘤负荷均进一步缩小，达到了客观缓解。从舒瑞基奥仑赛输注开始计算的mPFS为15.2个月，mOS为16.4个月，其中2例患者在输注舒瑞基奥仑赛后接受了转化手术治疗，OS已分别超过36.0个月和39.0个月，目前仍存活。
随着治疗阶段的前移，舒瑞基奥仑赛有望通过更早干预重塑疾病进程，为患者争取更长的生存获益窗口，甚至探索潜在治愈潜力。舒瑞基奥仑赛正在中国开展针对胰腺癌辅助治疗的Ib期临床试验，探索晚期胃癌一线治疗后序贯CAR-T治疗，以及术后辅助化疗后的CAR-T巩固治疗，以期看到更多晚期患者获得手术的机会，早期患者延长无复发时间、甚至是治愈的可能。
事实上，科济药业一直在探索CAR-T治愈实体瘤的可能，此前报道的经局部治疗联合CAR-T细胞输注的2名晚期肝癌患者，至今都达到9年的无病生存。CAR-T这种通过基因工程改造T细胞，使其重新定向识别和清除肿瘤的技术能为PD-1/PDL-1抗体治疗效果不佳的冷肿瘤带去希望，更可能靶向清除手术后的残留肿瘤细胞从而实现治愈 （PD-(L1)抗体在胃癌/肝癌辅助治疗迄今没有成功，使得目前胃癌术后辅助仅有化疗，而肝癌术后辅助没有标准治疗）。
创新永不眠，医药创新没有休息站或终点站，只有下一站，科济药业在实体瘤CAR-T积累的成功经验，正在哺育下一代产品。针对实体瘤，科济药业还布局有一款通用型CAR-T候选产品KJ-C2114。
治愈癌症，且兼顾可及性，这正是科济奋斗的目标。
中国创新药正在越来越多的领域成为领头羊，以高效率的独有禀赋，为患者带来更大获益。
本文来源：阿基米德Biotech，原文标题：《这一步，载入创新药史》
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